Choroba nowotworowa a zakrzepica

Transkrypt podcastu

Z udziałem ekspertów:

prof. Dimitrios Tsakiris, Uniwersytet w Bazylei, Szwajcaria dr Lars Asmis, Uniwersytet w Zurychu, Szwajcaria

Wprowadzenie:

Tonke de Jong (COR2ED)

Uwaga:

Podcasty HEMOSTASIS CONNECT zostały opracowane z myślą o ich słuchaniu. Zachęcamy, aby w miarę możliwości odsłuchać nagranie. Materiał audio zawiera intonację i niuanse, które trudno przekazać wyłącznie na piśmie. Transkrypty podcastów są poddawane edycji, aby ułatwić odbiór tekstu. Przed zacytowaniem wersji drukowanej prosimy o weryfikację odpowiedniej ścieżki dźwiękowej.

Podcast powstał z inicjatywy COR2ED i został opracowany przez HEMOSTASIS CONNECT – międzynarodową grupę ekspertów w dziedzinie hematologii. Podcast powstał dzięki wsparciu w ramach niezależnego grantu edukacyjnego firmy Viatris.

Wyrażone w materiale opinie są wyłącznie poglądami ekspertów Niekoniecznie

odzwierciedlają one stanowisko instytucji, z którymi są związani eksperci, ani też grupy

HEMOSTASIS CONNECT.

Oświadczenia ekspertów dotyczące konfliktu interesów można znaleźć na stronie

internetowej COR2ED.

Dimitrios Tsakiris

Dzień dobry Państwu. Nazywam się Dimitrios Tsakiris, jestem hematologiem z Uniwersytetu w Bazylei w Szwajcarii, specjalizującym się w hemostazie klinicznej i diagnostycznej. Z

przyjemnością udostępniam Państwu dziś podcast na temat zakrzepicy związanej z

chorobami nowotworowymi. Wraz z moim rozmówcą, dr. Asmisem, chętnie podzielimy się z Państwem naszą wiedzą, która według nas jest istotna dla słuchaczy, ponieważ podcast ten może pomóc Państwu w stratyfikacji pacjentów pod względem ryzyka zakrzepicy na tle choroby nowotworowej oraz w wyborze optymalnego leczenia w danej sytuacji.

Najpierw jednak przedstawię mojego rozmówcę, dr. Larsa Asmisa. Jest on także hematologiem i również specjalizuje się w hemostazie. Doktorze Asmis, czy może Pan powiedzieć kilka słów na temat swojego obszaru zainteresowań?

Lars Asmis

Dzień dobry, Dimitrios. Tak, nazywam się Lars Asmis. Współpracuję z Uniwersytetem w

Zurychu. Prowadzę prywatną praktykę jako hematolog specjalizujący się w koagulacji. Od

wielu lat interesuję się nowotworami i zakrzepicą. Wiele lat temu prowadziliśmy badania nad komórkami śródbłonka wykazującymi ekspresję czynnika tkankowego i sposobami jej ograniczania.

Dimitrios Tsakiris

Dziękuję za to wprowadzenie, Lars. Zacznijmy naszą dyskusję. Mówiąc o zakrzepicy związanej z rakiem, nie sposób nie wspomnieć o przyczynie tego ryzyka, a jest nią fakt, że nowotwór zachowuje się inaczej u tych pacjentów.

Wyróżniamy dwa podstawowe modele ryzyka zakrzepicy. Komórki nowotworowe mają zdolność wytwarzania czynnika tkankowego lub substancji podobnych do czynnika tkankowego, czyli prokoagulantów, które mogą aktywować hemostazę i wywoływać

zakrzepicę. Może to być wieloczynnikowe, ale to typ guza wpływa na ryzyko związane z intensywnością zjawiska. Szacuje się, że u pacjentów z chorobą nowotworową ryzyko

względne wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego jest około 5 do 6 razy wyższe niż u pacjentów bez nowotworu, jednak w zależności od rodzaju guza ryzyko to może jeszcze bardziej się różnić.

Lars, czy możesz powiedzieć coś więcej na temat rodzajów guzów i ryzyka zakrzepicy? Na przykład które są bardziej niebezpieczne?

Lars Asmis

Cóż, wspomniałeś o patofizjologii prokoagulantów nowotworowych, które mogą być produkowane przez guzy. Wspomniałeś również o guzach, które same w sobie mogą

stanowić źródło ekspresji czynników tkankowych lub przy których organizm reagujący na guza doprowadza do ektopowej ekspresji czynników tkankowych, na przykład w komórkach śródbłonka, jak w projekcie, o którym mówiłem na początku.

Wiadomo, że gruczolakoraki wytwarzają nowotworowe substancje prokoagulacyjne. Prawie wszystkie rodzaje guzów mogą prowadzić do produkcji tak zwanych mikropęcherzyków.

Są to subkomórkowe fragmenty komórek nowotworowych, które mogą krążyć, ale też organizm, w reakcji na nowotwór, może doprowadzić do produkcji mikropęcherzyków śródbłonka lub płytek krwi. Istnieje zatem wiele aktywnych mechanizmów.

Wiemy, że gruczolakoraki wytwarzające śluz są wysoce prokoagulacyjne. Wiemy, że na przykład nowotwory hematologiczne mogą być wysoce prokoagulacyjne przez związane z nimi cytokiny. Nie wiem, czy istnieje lista nowotworów, które w tym przodują, ale te różnorodne mechanizmy mogą wchodzić w interakcje ze sobą i z pewnością mogą występować jednocześnie.

Dimitrios Tsakiris

Zgadza się. Chodzi mi o to, że 20 lat temu nie wiedzieliśmy tak dużo o mnogości powodów i

przyczyn zakrzepicy.

Jeśli chodzi o typy nowotworów, w literaturze można znaleźć listy, które wskazują, że guzy mózgu, trzustki lub jajnika częściej powodują zakrzepicę niż inne. Oczywiście, tak jak

wspomniałeś, są to również kwestie osobnicze u pacjentów. Czy uważasz jednak, że bagaż

genetyczny pacjenta odgrywa tu jakąś rolę? Gdy mowa o zakrzepicy, jako hematolog najpierw myślę o nadkrzepliwości wrodzonej. Czy uważasz, że jest to dodatkowy czynnik obciążający? Czy też typ nowotworu przeważa nad ryzykiem związanym z genetycznym podłożem nadkrzepliwości?

Lars Asmis

Przygotowując się do tego webinarium, znalazłem opracowanie Grupy Wells z Kanady, aktualnie będące w druku, w którym przeanalizowano klasyczne czynniki ryzyka i ich interakcje z nadkrzepliwością wrodzoną. Okazało się, że spośród klasycznych czynników ryzyka nadkrzepliwości tylko czynnik V Leiden wchodził w interakcje z ich modelem, zwiększając ryzyko Żylnej Choroby Zakrzepowo- Zatorowej lub, odpowiednio, ryzyko

zakrzepicy związanej z chorobą nowotworową. Obok czynnika V Leiden były osoby z grupą krwi inną niż 0, u których występowało zwiększone ryzyko, a czynniki te mają charakter nie tyle addytywny, co raczej multiplikatywny, w uproszczonej wersji.

Dimitrios Tsakiris

Oznacza to, że, w zależności od historii medycznej pacjenta, możemy rozważyć badanie pod kątem nadkrzepliwości i mądrze wybrać, czy jest ono potrzebne, czy nie.

Pozwolę sobie jednak przejść do ciekawszej części naszej rozmowy, mianowicie leczenia. W przypadku wystąpienia zakrzepicy należy ją leczyć. Leczenie jest, powiedzmy, działaniem złożonym, ponieważ nie są to tacy sami pacjenci, jak pacjenci z zakrzepicą, ale bez choroby nowotworowej. Pierwszą kwestią, którą chciałbym teraz omówić, jest dostępność narzędzi, którymi dysponujemy w celu przewidywania lub stratyfikacji ryzyka zakrzepicy i

kategoryzowania pacjentów jako pacjentów, u których występuje ryzyko zakrzepicy, większe ryzyko zakrzepicy lub mniejsze ryzyko zakrzepicy. W literaturze znalazłem siedem lub osiem opublikowanych skal dotyczących oceny ryzyka zakrzepicy, jednak tylko kilka z nich, na

przykład skala Khorana czy skala Vienna i skala Pabinger, zostały prospektywnie zweryfikowane w badaniach klinicznych. Jakie są Twoje doświadczenia w zakresie korzystania ze skal i czy preferujesz którąś z nich?

Lars Asmis

Cóż, kilka skal zostało zweryfikowanych i, jak wspomniałeś, wszystko zależy od tego, z którym badaniem jest Ci po drodze. Można dyskutować, że skala Khorana jest zweryfikowana. Można dyskutować, że skala Vienna jest zweryfikowana oraz że, na przykład, skala PROTECHT jest zweryfikowana. Nie jest to jednak definitywna lista.

Mam pewien problem z korzystaniem z tych skal, a raczej może nie lubię ograniczać się tylko do skali w ocenie ryzyka, ale do tego wrócę za moment. W skalach tych często występują zmienne wykorzystywane do oceny ryzyka, które nie są dostępne w standardowej praktyce medycznej, przykładowo skala Vienna wykorzystuje selektynę P jako parametr. To doskonale sprawdza się w warunkach badawczych, ale nie na co dzień, gdy mamy do dyspozycji

laboratorium kliniczne. Skala Khorana w rzeczywistości obejmuje tylko jeden znany,

zweryfikowany predykcyjny czynnik ryzyka ŻChZZ – wskaźnik masy ciała. Inne uwzględnione tam parametry, takie jak liczba płytek krwi, typ nowotworu i poziom hemoglobiny przed

chemioterapią, nie są klasycznymi czynnikami ryzyka ŻChZZ. Zatem tak, na poziomie statystycznym to może się sprawdzić, ale jako jedyna funkcja śmiem twierdzić, że ma ograniczoną wartość.

Zatem mój wniosek jest taki: stosuję ocenę kliniczną lub własne oszacowanie podstawowego ryzyka ŻChZZ, biorąc pod uwagę wiek pacjenta, wskaźnik masy ciała

pacjenta, historię ŻChZZ u pacjenta, historię ŻChZZ w rodzinie, jeśli są znane, choroby zakrzepowo-zatorowe. I to próbuję włączyć do całego równania. Dlatego staram się łączyć znaną skalę oceny ryzyka z oceną kliniczną lub opartą na doświadczeniu.

Dimitrios Tsakiris

Tak, dziękuję Ci za to. Niemniej jednak przykładowo skala Khorana została włączona do

wytycznych dotyczących wskazań leczenia pacjentów ambulatoryjnych z chorobą

nowotworową otrzymujących chemioterapię. Czy możesz skomentować, czy jest różnica między hospitalizowanym i ambulatoryjnym pacjentem onkologicznym? Dlaczego mamy jasne wytyczne, wyraźne wskazania dotyczące leczenia pacjentów hospitalizowanych, podczas gdy pacjenci ambulatoryjni otrzymujący chemioterapię nie są uwzględnieni, przynajmniej w odniesieniu do ogólnego typu nowotworu, w wytycznych dotyczących pierwotnej profilaktyki przeciwzakrzepowej?

Lars Asmis

Myślę, że chodzi o nawyki lekarzy, które często trudno jest zmienić. Onkolodzy, być może częściej niż hematolodzy, którzy dużo pracują z układem krzepnięcia, niechętnie wprowadzają profilaktykę ŻChZZ. W moim odczuciu znacznie łatwiej im jest podać pacjentowi stosunkowo silny i skuteczny środek chemioterapeutyczny, nawet we wlewie dożylnym lub podskórnie, na długo przed tym, zanim zgodzą się na dłuższe podawanie heparyny drobnocząsteczkowej.

To moja perspektywa, ale jest też trochę opublikowanych danych na ten temat. Sądzę, że

gdy pacjent przebywa w szpitalu, lekarzom łatwiej zaakceptować fakt, że potrzebuje

profilaktyki ŻChZZ, podczas gdy w warunkach ambulatoryjnych wahają się z jej wdrożeniem.

Częściowo może to mieć również związek z faktem, że heparyny drobnocząsteczkowe musiały być wstrzykiwane, a teraz mamy alternatywę w postaci bezpośrednich doustnych

antykoagulantów. Jednak w moim odczuciu nie doprowadziło to do powszechnej akceptacji faktu, że ryzyko ŻChZZ u pacjentów onkologicznych może być tak wysokie, że może

wymagać pierwotnej profilaktyki ŻChZZ lub uzasadniać ją.

Dimitrios Tsakiris

Tak, zgadza się. Z mojego doświadczenia wynika, że również onkolodzy byli bardziej powściągliwi w tej kwestii, ale obecnie są zachęcani, na przykład poprzez wytyczne

Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej, aby przynajmniej informować pacjentów o ryzyku zakrzepicy, a w pewnych okolicznościach, w zależności od typu nowotworu i przewidywanego ryzyka w skali Khorana, wskazana jest profilaktyka pierwotna z użyciem heparyn drobnocząsteczkowych lub nowszych bezpośrednich antykoagulantów.

Wróćmy jednak do stwierdzonej zakrzepicy. Mamy pacjenta onkologicznego, który dostaje zakrzepicy. Musimy zatem wdrożyć leczenie. Tradycyjnie, od czasu przełomowego badania

CLOT ponad 30 lat temu, heparyna drobnocząsteczkowa jest leczeniem z wyboru. W międzyczasie zaczęto stosować nowsze bezpośrednie doustne antykoagulanty. Zostały one wstępnie przetestowane w badaniach rejestrowych u pacjentów ogólnych, a następnie z

powodzeniem u pacjentów onkologicznych i zostały uznane za skuteczne i bezpieczne. Teraz pytanie: jak wybrać? Podamy tym pacjentom heparyny drobnocząsteczkowe czy leki z grupy DOAC? Jakie jest Twoje doświadczenie w tej materii, Lars?

Lars Asmis

Cóż, skrytykowałem onkologów za opieszałość w zmianie nawyków. Muszę przyznać, że sam nie lubię ich zmieniać. Jestem gorącym zwolennikiem badania CLOT z 2003 roku. Zostało ono zaprojektowane jako badanie typu superiority. Przeanalizowano nawracającą ŻChZZ i odpowiedni parametr w stosunku do objawowej ŻChZZ. Wszystkie badania dotyczące

bezpośrednich doustnych antykoagulantów zostały przeprowadzone jako badania typu non- inferiority. Obejmowały one również incydentalną ŻChZZ, istnieje jeszcze kilka innych

czynników utrudniających porównanie tych badań.

Krótko mówiąc, moim zdaniem heparyny drobnocząsteczkowe pozostają podstawową metodą leczenia ŻChZZ związanej z nowotworem. Znam wytyczne i metaanalizy, które wskazują obecnie, że leki z grupy DOAC leczą ŻChZZ skuteczniej niż heparyny drobnocząsteczkowe, przy czym ceną jest zwiększone ryzyko krwawienia.

Autorka badania CLOT, Agnes Lee, opracowała strategię, którą uważam za bardzo użyteczną i którą staram się stosować, zakładającą podejście trzyetapowe. Najpierw patrzymy na ryzyko krwawienia. Jakie ryzyko krwawienia występuje u mojego pacjenta? Następnie na interakcje medyczne. Czy interakcje z ewentualną terapią nowotworową są problemem?

Trzecia kwestia to typ nowotworu, w przypadku nowotworów przewodu pokarmowego lub urologicznych, to postaci nowotworów, które były w większości wykluczone lub niedostatecznie reprezentowane w badaniach nad lekami z grupy DOAC w terapii zakrzepicy związanej z nowotworami.

W razie występowania któregokolwiek ze wspomnianych czynników zostają nam heparyny drobnocząsteczkowe. Z kolei w razie ich braku można oczywiście zacząć od wybranego bezpośredniego doustnego antykoagulantu. I to jest właśnie to podejście opracowane przez Agnes Lee, które przyjąłem i stosuję.

Dimitrios Tsakiris

Propozycja Agnes Lee jest bardzo obrazowa i łatwa do przyswojenia, a także łatwa do zastosowania. Nadal jednak istnieją pacjenci, przy których nie można zastosować tej samej miary. Przykładowo co zrobić z małopłytkowością? Co z czasem trwania badania? Jak długo leczyć za pomocą heparyn drobnocząsteczkowych? Badanie CLOT nie trwało bardzo długo. Jak sobie z tym poradzić?

Lars Asmis

Cóż, pytanie o czas trwania leczenia jest bardzo dobre. Dla sześciu miesięcy mamy rzetelne dane, od trzech do sześciu miesięcy w badaniu CLOT oraz w badaniach dotyczących leków DOAC. Po sześciu miesiącach mamy niewiadomą. Jak mówił Armand Trousseau, który jako

pierwszy odkrył związek między chorobą nowotworową a zakrzepicą, lekarze powinni bez

wahania przyznać się do swojej ignorancji.

Nie wiemy, jak długi jest optymalny okres leczenia i kropka. Możemy dostosowywać,

możemy rozmawiać z pacjentami, możemy uwzględniać preferencje pacjentów, możemy, na przykład, rozważyć kroki zmniejszania dawki. Przykładowo w badaniu CLOT początkowa

dawka heparyny drobnocząsteczkowej wynosiła 200 jednostek międzynarodowych, aby

następnie zejść do 150. Podobnie istnieją dane spoza środowiska onkologicznego, w których

dla apiksabanu i rywaroksabanu można stosować połowę dawek terapeutycznych przy akceptowalnym bilansie korzyści do ryzyka, jeśli chodzi o zapobieganie krwawieniom i

zakrzepicy. Nie wiem tego, ale być może te obniżone dawki sprawdzą się też u pacjentów onkologicznych. Nie wiemy tego. Są też prowadzone badania, które mogą nam w tym pomóc.

Dimitrios Tsakiris

Tak, ale ogólnie myślę, że tak długo, jak obecny jest guz, leczenie powinno być

kontynuowane.

Lars Asmis

Zgadzam się, że leczenie powinno być kontynuowane. Ale z jaką dawką? To jest kwestia, którą chciałbym poruszyć. Być może nie potrzebujemy dawki terapeutycznej. I znowu, nie mam na to dowodów w przypadku bezpośrednich doustnych antykoagulantów u pacjentów onkologicznych, ale byłby to bardzo interesujący cel lub interesujący kontekst do zbadania.

Dimitrios Tsakiris

Zanim zakończymy nasz podcast, chciałbym poruszyć pewną kwestię. Dwa marginalne problemy, które wydają się interesujące. Ostatnio pojawia się coraz więcej publikacji na temat kardioonkologii. Chodzi o pacjentów onkologicznych z chorobami serca. Na przykład typowy pacjent z chorobą serca, który wymaga leczenia przeciwzakrzepowego, to pacjent z migotaniem przedsionków i wiemy, a przynajmniej literatura podaje, że leczenie nowotworu i sam nowotwór są uważane za czynniki powodujące migotanie przedsionków. Jak zatem leczyć migotanie przedsionków u pacjenta onkologicznego? Podamy mu heparynę drobnocząsteczkową ze względu na nowotwór, czy też może leki z grupy DOAC, które są leczeniem z wyboru w migotaniu przedsionków poza spektrum nowotworów? Nadal jednak pacjenci leczeni DOAC mają pewne ograniczenia dotyczące wyboru leku, ponieważ nowotwory przewodu pokarmowego stanowią przeciwwskazanie. Podobna sytuacja jest u pacjentów ze skłonnością do krwawień. Problem polega na tym, co zrobić. Nie wiemy,

ponieważ problem migotania przedsionków u pacjentów onkologicznych nadal jest kwestią otwartą. Nie mamy ukierunkowanych badań prospektywnych w tym zakresie. Powiesz nam, jak Ty sobie z tym radzisz, Lars?

Lars Asmis

Spróbuję. Pytanie było: „jak leczymy takich pacjentów?”. Powiedziałbym, że bardzo ostrożnie. Zwiększony nadzór jest kluczowy u tych pacjentów. Niewydolność nerek

występuje częściej u pacjentów onkologicznych i odgrywa rolę w leczeniu lekami DOAC, zatem musimy przyjrzeć się tym czynnikom. Musimy mieć na uwadze metabolizm

wątrobowy. Jeśli chodzi o leki z grupy DOAC i pojedynczą terapię nowotworową, Cihan Ay z

Wiednia napisał artykuł, w którym twierdzi, że tylko w rzadkich przypadkach występuje interakcja między bezpośrednim doustnym koagulantem i terapią nowotworową. Moja odpowiedź brzmi, że w momencie, w którym pojawią się inne CYP3A4 metabolity lub leki

metabolizujące, czyli pacjenci zaczną korzystać z psychoterapii bądź leków neuroleptycznych czy nasennych, które mogą wchodzić w drogę cytochromu P450, wówczas możemy być bardziej skłonni sprawdzić poziom anty-Xa lub anty-IIa, w zależności od stosowanego leku z grupy DOAC.

Musimy po prostu być bardziej świadomi tego, co dzieje się u naszych pacjentów. Musimy badać właściwe parametry, w tym czynność nerek i wątroby, a także interakcje, które mogą wystąpić pod kątem CYP3A4 lub innym.

Dimitrios Tsakiris

Dziękuję Ci za to. Nie zostało nam zbyt dużo czasu, ale chciałbym poruszyć pewien temat, który moim zdaniem jest już nieaktualny, ale Ty możesz się z tym nie zgadzać – mianowicie możliwe działanie przeciwnowotworowe antykoagulantów. W czasach przeprowadzania badania CLOT 20 lat temu odnotowano możliwy efekt przeciwnowotworowy u pacjentów, którzy nie mieli rozległej choroby. Późniejsze ukierunkowane badania nie potwierdziły tego, a dyskusja na temat efektu przeciwnowotworowego została porzucona. Czy możesz

powiedzieć, w jednym zdaniu, ponieważ nasz czas dobiega końca, czy zgadzasz się z tym, czy też masz inne poglądy?

Lars Asmis

Ze względu na to, że trudno mi zmienić swoje nawyki, widzę potencjalną rolę heparyn drobnocząsteczkowych w leczeniu chorób zapalnych. Tak więc tam, gdzie pojawiają się cytokiny, myślę że heparyny drobnocząsteczkowe mogą być pomocne. Zgadzam się z Twoją oceną, że około 2000 roku przeprowadzono metaanalizy, które wyraźnie wykazały poprawę przeżywalności. Po 2010 roku w metaanalizach pojawiły się inne sformułowania, a bodaj w 2016 roku widziałem metaanalizę informującą, że nie wykazano efektu poprawy przeżywalności, ale nadal może istnieć efekt antymetastatyczny. Sądzę, że kontekst się zmienił, ponieważ wcześniej pacjenci nie otrzymywali heparyn drobnocząsteczkowych, teraz ma to miejsce o wiele częściej. Może to być czynnik zakłócający, przez który tracimy ten efekt w metaanalizach. Nie widziałem badania z jednoznacznymi wnioskami w tym temacie. Jestem zwolennikiem heparyn drobnocząsteczkowych ze względu na fakt, że stanowią mieszankę cząsteczek o różnych celach wiązania. Wolę myśleć, że odgrywają pewną rolę, zwłaszcza w chorobach zapalnych lub z towarzyszącym stanem zapalnym.

Dimitrios Tsakiris

Dziękuję za to, Lars. Nasz podcast dobiegł końca. Zanim się pożegnamy, chciałbym przekazać Państwu dwa kluczowe wnioski do zapamiętania. Po pierwsze heparyny i/lub leki z grupy DOAC są skuteczną i bezpieczną opcją w leczeniu zakrzepicy u pacjentów onkologicznych. Po drugie pierwotna profilaktyka przeciwzakrzepowa jest skuteczna u

wybranych pacjentów z chorobą nowotworową, ale nadal pozostaje kwestią dyskusyjną w przypadku większości nowotworów. Lars, chcesz dodać ostatnie słowo?

Lars Asmis

Całkowicie zgadzam się z Twoimi wnioskami. Ponadto chciałbym skoncentrować się na znaczeniu rozmowy z pacjentami, w tym również na temat ich preferencji co do planu leczenia, ponieważ w ten sposób możemy poprawić jakość życia w kontekście nowotworowym.

Dimitrios Tsakiris

Dziękuję za Twój wkład w tę rozmowę, Lars. Dziękuję słuchaczom za uwagę. Dziękuję

Tonke de Jong

Ten podcast jest inicjatywą COR2ED i został opracowany przez HEMOSTASIS CONNECT, grupę międzynarodowych ekspertów w dziedzinie hemostazy. Wyrażone poglądy są osobistymi opiniami ekspertów i niekoniecznie reprezentują poglądy organizacji, z którymi eksperci są związani, lub pozostałej części grupy HEMOSTASIS CONNECT. Oświadczenia ekspertów dotyczące konfliktu interesów można znaleźć na stronie internetowej COR2ED.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ): jak długo prowadzić

leczenie przeciwzakrzepowe?

Transkrypt podcastu

Z udziałem ekspertów:

prof. Dimitrios Tsakiris, Uniwersytet w Bazylei, Szwajcaria

prof. Jerzy Windyga, Instytut Hematologii i Transfuzjologii. Warszawa, Polska

Wprowadzenie:

Tonke de Jong (COR2ED)

Uwaga:

Podcasty HEMOSTASIS CONNECT zostały opracowane z myślą o ich słuchaniu. Zachęcamy, aby w miarę możliwości odsłuchać nagranie. Materiał audio zawiera intonację i niuanse, które trudno przekazać wyłącznie na piśmie. Transkrypty podcastów są poddawane edycji, aby ułatwić odbiór tekstu. Przed zacytowaniem wersji drukowanej prosimy o weryfikację odpowiedniej ścieżki dźwiękowej.

Podcast powstał z inicjatywy COR2ED i został opracowany przez HEMOSTASIS CONNECT – międzynarodową grupę ekspertów w dziedzinie hematologii. Podcast powstał dzięki wsparciu w ramach niezależnego grantu edukacyjnego firmy Viatris.

Wyrażone w materiale opinie są wyłącznie poglądami ekspertów Niekoniecznie

odzwierciedlają one stanowisko instytucji, z którymi są związani eksperci, ani też grupy

HEMOSTASIS CONNECT.

Oświadczenia ekspertów dotyczące konfliktu interesów można znaleźć na stronie

internetowej COR2ED.

Dimitrios Tsakiris

Nazywam się Dimitrios Tsakiris. Jestem hematologiem, specjalizuję się w aspektach klinicznych i diagnostycznych hemostazy. Pracuję w Szwajcarii, na Uniwersytecie w Bazylei. Wraz z profesorem Jerzym Windygą zapraszam dziś do wysłuchania podcastu, w którym wspólnie omówimy istotne zagadnienia związane z zakrzepicą żylną i czasem trwania terapii przeciwzakrzepowej. Wiedza w tym zakresie umożliwia precyzyjne dobieranie leków przeciwzakrzepowych i dostosowywanie terapii do potrzeb pacjenta.

Z wielką przyjemnością witam mojego dzisiejszego gościa – profesora Jerzego Windygę,

specjalistę w dziedzinie hematologii. Dzień dobry Jerzy, czy mógłbyś proszę powiedzieć nam kilka słów o swoim obszarze zainteresowań?

Jerzy Windyga

Dziękuję Dimitrios za zaproszenie. Cieszę się, że mogę wziąć udział w tej rozmowie. Jak już powiedziałeś, jestem hematologiem, kierownikiem Zakładu Hemostazy i Chorób Metabolicznych w Instytucie Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie.

W naszej klinice zajmujemy się diagnostyką i leczeniem łagodniejszych schorzeń hematologicznych u osób dorosłych, w tym zaburzeniami hemostazy i chorobami zakrzepowo-zatorowymi.

Dimitrios Tsakiris

Dziękuję. Zaczniemy naszą rozmowę od patofizjologii choroby zakrzepowej, a następnie omówimy leczenie tej jednostki chorobowej. Jeśli chodzi o patofizjologię, obecnie angiolodzy zasadniczo nie stosują rozróżnienia między zakrzepicą żył głębokich a

zatorowością płucną. Uważają, że jest to jedna jednostka chorobowa

i wymaga takiego samego leczenia.

Podstawowym czynnikiem wyzwalającym zdarzenie zakrzepowe jest zawsze uszkodzenie ściany naczynia lub uszkodzenie tkanki. Może to być uszkodzenie mechaniczne albo chemiczne, może to być też stan zapalny. Zawsze wiedzieliśmy, że stan zapalny może być

bodźcem wyzwalającym, ale nie mieliśmy świadomości, że może mieć aż tak duże znaczenie. Rolę procesów zapalnych w patogenezie zakrzepicy ukazała pandemia COVID-19, skutkując upowszechnieniem terminu „thromboinflammation”.

Posłuchajmy o doświadczeniach profesora Windygi w tym temacie. Czy samo uszkodzenie

tkanki jest jedynym i wystarczającym bodźcem?

Jerzy Windyga

Rzeczywiście pandemia COVID-19 skłoniła nas do zrewidowania dotychczasowych przekonań na temat zatorowości płucnej – czy po prostu zakrzepicy płucnej. Żylna choroba zakrzepowo- zatorowa (ŻChZZ) jest chorobą wieloczynnikową. Istnieje wiele czynników ryzyka, które mają wpływ na rozwój tego schorzenia. Doskonale wiemy, że jest wiele czynników nabytych, które zapewne omówimy za chwilę nieco bardziej szczegółowo. Są też oczywiście czynniki dziedziczne, do których należą na przykład trombofilie wrodzone. Są

także inne choroby lub stany patologiczne, które mogą przyczynić się do rozwoju żylnej

choroby zakrzepowo-zatorowej.

Dla mnie jako hematologa niektóre choroby są szczególnie interesujące – na przykład

nocna napadowa hemoglobinuria czy nowotwory mieloproliferacyjne. Wspomniałem o tych dwóch grupach zaburzeń, ponieważ mają one w sobie coś bardzo charakterystycznego.

Chodzi o to, że same leki przeciwzakrzepowe zwykle nie wystarczają do zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej – czy ogólnie zakrzepicy – u pacjentów z nocną napadową hemoglobinurią lub nowotworami mieloproliferacyjnymi. Oznacza to, że u osób z chorobami współistniejącymi określenie patofizjologii ŻChZZ ma kluczowe znaczenie, aby dostosować leczenie do indywidualnych uwarunkowań.

Dimitrios Tsakiris

Faktycznie. Wspomniałeś o kilku wadach nabytych, które mogą doprowadzić do zdarzenia

zakrzepowego. Zakrzepica nie jest chorobą rzadką. Szacunkowa średnia zapadalność wynosi

jeden przypadek na tysiąc osób rocznie. U osób młodszych, poniżej 30. roku życia, wskaźnik ten może być 10-krotnie mniejszy. Z kolei u osób starszych może być 10-krotnie większy.

Zatem wiek sam w sobie jest czynnikiem ryzyka. Badania epidemiologiczne pokazują, że po

55. roku życia zapadalność na tę chorobę gwałtownie wzrasta.

Mówiąc o dziedzicznej trombofilii, czy twoim zdaniem podłoże genetyczne ma tak istotne znaczenie w kontekście choroby zakrzepowej? Dziedziczna trombofilia stanowiła przewagę ewolucyjną, zwiększając szanse na przetrwanie. Jednak w obecnych warunkach ma

niekorzystne skutki zdrowotne. Co o tym sądzisz?

Jerzy Windyga

Rzeczywiście. To bardzo ciekawe zagadnienie. W literaturze przedmiotu są dostępne publikacje na ten temat. Czynnik V Leiden wykształcił się jako mechanizm adaptacyjny, zwiększający szanse na przeżycie kobiet podczas porodu. U kobiet z czynnikiem V Leiden obserwuje się zwykle mniejszą utratę krwi podczas porodu. Właśnie dlatego mutacja V Leiden jest tak często spotykana, zwłaszcza w populacji białej. Zatem tak, dziedziczna trombofilia stanowi jeden z wielu istotnych czynników, które mogą przyczynić się do wystąpienia pierwszego epizodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Oczywiście jeśli chodzi o nawrotową ŻChZZ, sytuacja jest znacznie bardziej złożona. Wydaje się, że trombofilie wrodzone nie przyczyniają się w tak dużym stopniu do ryzyka nawrotów ŻChZZ, choć oczywiście zależy to od typu wady. Na przykład mutacja czynnika V Leiden i mutacje genu protrombiny mają mniejszy wpływ na nawroty ŻChZZ. Z kolei niedobór białka C, białka S czy antytrombiny odgrywa ważną rolę w nawrotowej ŻChZZ.

Dimitrios Tsakiris

Dziękuję za te uwagi. Zatem płynnie przechodzimy do kolejnego tematu, jakim jest leczenie choroby zakrzepowej. Jeśli zgłasza się do nas pacjent z zakrzepicą, nie ulega wątpliwości, że trzeba zastosować leczenie przeciwzakrzepowe. Ale czy potrzebujemy opisywanych w

literaturze wskaźników prognostycznych lub skal ryzyka? Ze swojej praktyki wiem, że niektóre z dostępnych skal oceny zostały przebadane prospektywnie. Warto wymienić dwie – wiedeńską skalę predykcyjną i skalę Dutch. Na potrzeby identyfikacji ryzyka wykorzystują one powszechnie przyjęte czynniki oceny. Natomiast z mojej praktyki klinicznej wynika, że decyzje terapeutyczne dotyczące zakrzepicy podejmowane są nie na podstawie skal oceny, ale bezpośrednio na podstawie obrazu klinicznego. Co o tym sądzisz?

Jerzy Windyga

Rzeczywiście. Zgadzam się. Wiem, że trwa dyskusja na ten temat, ale według mojego stanu wiedzy międzynarodowe wytyczne nie zalecają ich rutynowego stosowania w codziennej praktyce ze względu na brak wystarczającej weryfikacji w badaniach klinicznych.

W naszym ośrodku zazwyczaj decydujemy o czasie trwania leczenia na podstawie nabytych i

dziedzicznych czynników ryzyka, które przyczyniają się do wystąpienia pierwszego epizodu oraz oczywiście ryzyka wystąpienia kolejnych epizodów ŻChZZ. Jednocześnie zawsze

bierzemy pod uwagę ryzyko powikłań krwotocznych, ponieważ wiadomo, że leki

przeciwzakrzepowe niestety nadal wiążą się ze zwiększonym ryzykiem takich powikłań.

Kluczową kwestią jest ocena korzyści z przedłużonego leczenia przeciwzakrzepowego w

stosunku do ryzyka powikłań krwotocznych u danego pacjenta.

Dimitrios Tsakiris

To prawda. Zgodnie z tradycyjnym podejściem leczenie trwało krótko – trzy lub sześć

miesięcy w zależności od ośrodka. Z kolei badania pokazują, że ryzyko nawrotu zakrzepicy utrzymuje się na wysokim poziomie przez całe życie. W przypadku zakrzepicy idiopatycznej, niesprowokowanej, obowiązujące wytyczne zalecają prowadzenie leczenia

przeciwzakrzepowego przez całe życie, o ile u pacjenta nie występują przeciwwskazania –

takie jak wysokie ryzyko krwawienia.

Jaki jest twój punkt widzenia? U niektórych lekarzy występuje pewna blokada psychiczna przed takim podejściem. Nie zalecają prowadzenia leczenia przeciwzakrzepowego przez całe życie u młodych pacjentów po wystąpieniu zdarzenia zakrzepowego.

Jerzy Windyga

To bardzo ciekawy aspekt. Wprowadzenie bezpośrednich doustnych antykoagulantów (DOAC) spowodowało znaczącą zmianę podejścia. Zaczęliśmy stosować te leki, ponieważ uprościły leczenie pacjentów z ŻChZZ. W przypadku leków z grupy DOAC istnieje mniejsze ryzyko powikłań krwotocznych. Jednocześnie są one bardzo wygodne dla pacjenta, przede wszystkim dlatego, że eliminują konieczność monitorowania INR w trakcie leczenia, co jest oczywiście konieczne w przypadku antagonistów witaminy K.

Z drugiej strony margines bezpieczeństwa jest teraz znacznie większy, a dzięki temu można przedłużać leczenie. Zgadzam się też z tobą w kwestii niesprowokowanej ŻChZZ. Natomiast jeśli chodzi o ŻChZZ związaną z umiarkowanymi czynnikami ryzyka, uważam, że niektórzy pacjenci mogą wynosić korzyści z przedłużonej antykoagulacji.

I wreszcie pacjenci z utrzymującymi się istotnymi czynnikami ryzyka rozwoju ŻChZZ. Zasadniczo chorych z tej grupy należy leczyć bezterminowo, nawet przez całe życie.

Mam tutaj na myśli pacjentów z chorobą nowotworową albo zespołem antyfosfolipidowym, ale także oczywiście osoby z nawrotową ŻChZZ. W tej grupie zdecydowanie uzasadnione jest dla mnie leczenie przez całe życie – ze względu na oczywiste korzyści dla pacjenta.

Naturalnie zawsze bierzemy pod uwagę ryzyko krwawienia.

Dimitrios Tsakiris

Poruszyłeś bardzo ciekawy temat. Gdy pacjent jest leczony przeciwzakrzepowo, ryzyko nawrotu zmniejsza się wraz z upływem czasu. Po 4–5 latach ryzyko nawrotu staje się porównywalne z ryzykiem krwawienia wynikającym ze stosowania antykoagulantów.

Wówczas pacjent i lekarz muszą zdecydować, czy pacjent ma dalej żyć z ryzykiem krwawienia czy też z ryzykiem wystąpienia zdarzenia zakrzepowego. Jak należy postępować w takich przypadkach?

Jerzy Windyga

Dimitrios, moim zdaniem jest to bardzo ważne zagadnienie w naszej rozmowie. Przede wszystkim trzeba porozmawiać z pacjentem, aby poznać jego oczekiwania i obawy. W mojej praktyce większość chorych boi się nawrotu zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości

płucnej, a w związku z tym decyduje się na dalsze leczenie. Ale masz rację, nawet jeśli ryzyko krwawienia nie jest bardzo wysokie, część chorych obawia się powikłań krwotocznych. Dla tych pacjentów – a przynajmniej części z nich – mamy rozwiązanie, ponieważ można u nich

stosować leki przeciwzakrzepowe z grupy DOAC w niższych dawkach. W ten sposób możemy obniżyć ryzyko powikłań krwotocznych, a jednocześnie nadal chronić pacjentów przed żylną chorobą zakrzepowo-zatorową.

Naturalnie u niektórych pacjentów nie jest to dobre rozwiązanie. Mam na myśli osoby o bardzo wysokim ryzyku nawrotów ŻChZZ. Ale z drugiej strony, jestem przekonany, że to rozwiązanie może okazać się skuteczne u wielu chorych i zyskać ich uznanie.

Dimitrios Tsakiris

Świetnie. Cieszę się, że o tym wspomniałeś. Rzeczywiście zaletą leków z grupy DOAC jest możliwość zmniejszonego dawkowania. Tak jak wspomniałeś, zapewniają one taką samą skuteczność przy mniejszym ryzyku krwawienia.

Mam jeszcze pytanie dotyczące zespołu antyfosfolipidowego. Chorzy z tym zespołem są zwykle przewlekle leczeni przeciwzakrzepowo. Co należy zrobić, gdy wyniki badań przestają potwierdzać obecność tego zespołu? Po kilku latach, pięciu, szeciu, dziesięciu, w badaniach laboratoryjnych nie stwierdza się już obecności przeciwciał antyfosfolipidowych. Nie jest to bardzo częsta sytuacja, ale jest możliwa. Zgodnie z tradycyjnym podejściem w przypadku utrzymujących się negatywnych wyników odstawiano leczenie przeciwzakrzepowe. Czy jest to prawidłowa strategia? A może takich pacjentów trzeba nadal leczyć? Jak to wygląda w twojej praktyce? Według najnowszych wytycznych tacy chorzy powinni być leczeni przez

całe życie.

Jerzy Windyga

Zgadza się. Właśnie tak. To bardzo ciekawe zagadnienie. U niektórych pacjentów występują bardzo wysokie miana przeciwciał antykardiolipinowych, przeciwciał anty-β2-GP1, a

jednocześnie stwierdza się na przykład antykoagulant toczniowy, który jest najprawdopodobniej najbardziej istotnymprzeciwciałem antyfosfolipidowym pod względem ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. W swojej praktyce klinicznej nie spotkałem się z

sytuacją, w której wysokie miana tych przeciwciał całkowicie zanikły.

Ale masz całkowitą rację. Mieliśmy w ośrodku wielu pacjentów, u których rozpoznanie zespołu antyfosfolipidowego postawiliśmy na podstawie wyników badań laboratoryjnych i wystąpienia epizodu zakrzepowo-zatorowego, natomiast przeciwciała zanikły po pewnym czasie. W większości przypadków wyjściowe stężenia przeciwciał antyfosfolipidowych były podwyższone. To znaczy nieznacznie lub umiarkowanie podwyższone. Głównie umiarkowanie. Szczerze mówiąc, nie wiadomo, jakie podejście jest najlepsze u takich pacjentów. W razie zaniku przeciwciał antyfosfolipidowych na pewno nie odstawiłbym od razu leczenia przeciwzakrzepowego. Wolałbym raczej wykonać badania laboratoryjne po raz drugi, a może nawet po raz trzeci. Oczywiście trzeba porozmawiać z pacjentem o tym,

co oznaczają takie wyniki, a jeśli zanik przeciwciał antyfosfolipidowych utrzymuje się, na

pewno rozważyłbym odstawienie antykoagulantów.

Takie jest moje podejście. Wynika ono z mojego doświadczenia klinicznego, natomiast nie dysponujemy wyczerpującymi danymi z badań, które uzasadniałyby taką czy inną strategię.

Dimitrios Tsakiris

Dziękuję za to wyjaśnienie. Przyjrzyjmy się teraz bliżej dwóm grupom pacjentów – osobom

w podeszłym wieku i kobietom w ciąży.

U starszych pacjentów stosowanie antykoagulantów nie powinno prowadzić do większej

skłonności do krwawień niż u osób młodszych. Natomiast badania kliniczne wskazują na coś innego. Wynika to z chorób współistniejących lub równocześnie przyjmowanych leków. Czy istnieją przesłanki, aby u osób starszych stosować mniejsze dawki leków

przeciwzakrzepowych niż te zalecane w wytycznych? Z powodu obaw niektórzy lekarze zmniejszają intensywność leczenia. Jak to wygląda z twojej perspektywy?

Jerzy Windyga

Osobiście trzymam się zaleceń zawartych w charakterystyce produktu. Nie zmniejszam

dawkowania tylko ze względu na wiek. Poza tym istnieją różnice w wieku biologicznym poszczególnych pacjentów. Wiesz, co mam na myśli? Wśród pacjentów starszych są osoby o bardzo dobrym stanie zdrowia, z niewielką liczbą schorzeń towarzyszących. Nie mają

żadnych istotnych dolegliwości. Są w świetnej formie z biologicznego punktu widzenia. U tych pacjentów zdecydowanie trzymałbym się standardowo zalecanego schematu dawkowania.

Natomiast mógłbym rozważyć zmniejszenie dawek u tych chorych, których wymieniłeś, czyli na przykład u osób z chorobami współistniejącymi, które zwiększają ryzyko powikłań krwotocznych.

Dimitrios Tsakiris

Zdecydowanie. Możemy jeszcze krótko wspomnieć o zakrzepicy u kobiet w ciąży. Jest to temat na tyle obszerny, że mógłby wypełnić cały odcinek podcastu. Jeśli chodzi o leczenie przeciwzakrzepowe, w okresie ciąży mamy do dyspozycji właściwie tylko heparyny. Jeśli

zdarzenie zakrzepowe wystąpi u kobiety w ciąży, czy kontynuujemy leczenie poza zalecanym trzymiesięcznym okresem, aż do rozwiązania ciąży? A może leczenie w ciąży należy odstawić po upływie zalecanych trzech miesięcy?

Jerzy Windyga

1. To kolejna ważna kwestia. Zdecydowanie tak. Nie odstawiałbym leczenia, gdyby

zdarzenie miało miejsce w trakcie ciąży a okres trzech miesięcy zakończył się w czasie ciąży. Zalecałbym dalsze leczenie przeciwzakrzepowe. Kontynuowałabym leczenie także po porodzie – co najmniej przez sześć tygodni – ze względu na zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych i nawrotu zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w ciągu sześciu tygodni od porodu.

U młodych pacjentów zastanowiłbym się nad diagnostyką w kierunku trombofilii wrodzonych, ponieważ u bardzo młodych pacjentów należy określić przyczynę żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i ustalić, dlaczego doszło do takiego zdarzenia. W tej grupie chorych diagnostyka w kierunku trombofilii może mieć istotne znaczenie w przyszłości.

Młoda kobieta może wówczas podejmować decyzje nie tylko w kwestii ewentualnych przyszłych ciąż, ale także przyjmowania niektórych leków. Chodzi o to, czy może bezpiecznie

przyjmować estrogeny i stosować niektóre inne doustne środki antykoncepcyjne. Tak można w skrócie opisać nasze podejście.

Dimitrios Tsakiris

Świetnie. Dziękuję ci za tę ciekawą rozmowę. Niestety kończy nam się czas. Przejdźmy do podsumowania. Wymieńmy trzy kluczowe aspekty dotyczące czasu trwania terapii przeciwzakrzepowej.

Przedłużone leczenie przeciwzakrzepowe po upływie początkowych trzech miesięcy jest wskazane we wszystkich rodzajach zdarzeń zakrzepowych z wyjątkiem ŻChZZ wywołanej zabiegiem chirurgicznym lub urazem, czyli tak zwanej sprowokowanej ŻChZZ, oraz u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia.

Tak jak wspomniałeś, leki z grupy DOAC można stosować przewlekle, w zmniejszonej dawce po początkowych sześciu miesiącach. To bardzo przydatne w kontekście coraz bardziej popularnej medycyny spersonalizowanej.

Trzecią kwestią, której nie omówiliśmy dokładnie, jest stosowanie kwasu acetylosalicylowego jako alternatywy dla leków DOAC w szczególnych sytuacjach klinicznych – na zasadzie wyjątku.

Chciałbyś dodać coś jeszcze do tego podsumowania?

Jerzy Windyga

Tak, mam jedną czy dwie uwagi. Jeśli chodzi o kwas acetylosalicylowy, odgrywa on pewną rolę w leczeniu ŻChZZ. Potwierdzają to dostępne dowody i wyniki badań prowadzonych w ostatnich latach. Ale – tak jak wspomniałeś – dotyczy to wyłącznie ściśle określonych grup pacjentów.

Druga rzecz, którą chciałbym jeszcze raz podkreślić to rola decyzji podejmowanych wspólnie przez lekarza i pacjenta w odniesieniu do czasu trwania leczenia przeciwzakrzepowego. To bardzo ważna kwestia.

Wspomniałbym też o konieczności monitorowania stanu klinicznego chorych, którzy są leczeni antykoagulantami w sposób ciągły, ze względu na dynamiczny charakter choroby. Z tego powodu nie tylko można, ale czasami trzeba zmieniać podejście do leczenia – można odstawić leki przeciwzakrzepowe albo rozważyć zmiany w stosowanych lekach lub innych elementach terapii przeciwzakrzepowej.

Dimitrios Tsakiris

Dziękuję Jerzy za te cenne spostrzeżenia wynikające z twojej praktyki klinicznej. Dziękuję też słuchaczom za wysłuchanie podcastu. Zapraszam na kolejny odcinek poświęcony hemostazie okołooperacyjnej. Dziękuję za uwagę.

Tonke de Jong

Podcast jest wspólnym projektem COR2ED i międzynarodowej grupy ekspertów

HEMOSTASIS CONNECT, specjalizujących się w dziedzinie hemostazy. Wyrażone w materiale opinie odzwierciedlają jedynie poglądy ekspertów i nie muszą pokrywać się z oficjalnym stanowiskiem ich organizacji bądź podmiotów wchodzących w skład grupy HEMOSTASIS CONNECT. Informacje dotyczące ewentualnych konfliktów interesów dotyczących

ekspertów można znaleźć na stronie internetowej COR2ED.